张荣平

北京四环科宝制药公司

内科

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不稳定型心绞痛首选用药

重视微血管功能障碍在心肌缺血中的核心地位

2015-10-23 13:35:46 发布于 血管外科 | 最新话题 | 心血管学习小组

本文转自365医学网   
    长期以来,人们一直认为,慢性阻塞性冠状动脉疾病(CAD)与缺血性心脏病(IHD)之间是1对1的关系。我国学术界习惯性将IHD翻译为“冠心病”,这就进一步假设了CAD与IHD的等同关系。然而,近年研究发现,慢性冠脉狭窄与IHD之间并无对应关系

1 冠脉狭窄与缺血性心脏病的非对应关系
    临床实践中认为,冠状动脉狭窄≥50%诊断冠心病;狭窄≥85%位临界狭窄,应进行介入治疗,即50%/85%法则。然而这一法则却来自动物实验数据。近期大样本人群的长期随访研究否定了这一传统观点:临界的冠脉狭窄(Critical coronary stenosis)见于90%的急性或慢性IHD;但在没有IHD的对照人群中,高达50%可发现临界冠脉狭窄。进一步,一项纳入212名急性冠脉综合征(ACS)患者的研究发现,30.6%的患者冠脉完全正常或接近正常。
    以上研究证明,冠脉狭窄与IHD之间并不存在1对1的关系,无论是否存在严重的冠脉狭窄都有可能出现IHD。因此,IHD的诊断和治疗不应建立在严重冠脉狭窄的基础上。

2 解除冠脉狭窄不能改善IHD的预后
    “50%法则”包含一个重要的假设是,如果冠脉狭窄程度与IHD之间的确存在对应关系,那么解除冠脉狭窄应能改善IHD患者的长期预后。然而COURACE研究提示,即使解除冠状动脉狭窄也不一定能带来预后获益。而在慢性稳定性心绞痛患者中令人失望的PCI疗效常备归咎于血运重建不彻底、支架内再狭窄或者患者本人因素。
    上述研究结果并非否定再血管化治疗在急性ST段抬高心肌梗死患者中的积极作用,但再血管化治疗不能改善慢性稳定性心绞痛患者的预后和心绞痛再发率,表明再血管化治疗只能解除冠脉狭窄而不能治愈心肌缺血。

3 缺血性心脏病的“太阳系”新概念
    近年研究发现,缺血性心脏病的发生机制是一个“多元制”,而冠脉狭窄只是机制之一。导致IHD的其他机制包括冠状动脉自发性血栓形成、痉挛、炎症、微血管功能异常、内皮功能异常和新生血管等。尤其是在冠脉血管系统中占比高达95%的微血管更在心肌灌注与供氧中发挥决定性的作用。
    整合上述证据,晚近一批国际心血管病著名学者呼吁新的“哥白尼革命”。500年前,哥白尼挑战罗马天主教的“地球中心说”,提出了更加科学的“太阳中心说”:以心肌细胞为太阳,以严重冠脉狭窄、炎症、血小板和凝血、血管痉挛、微血管功能异常和内皮功能异常为六大行星。强调微血管病变是2013年ESC SCAD指南的重要亮点,忽视冠状动脉微血管病变将难以根本解决心肌缺血。

4 IHD微血管病变的诊断与治疗
    根据IHD的“太阳系”新概念,Pepine CJ和Douglas PS 两位学者提出了IHD的新分类,他们建议将此综合征分为血管病因和非血管病因两大类,前一类包括冠状动脉的大血管和微血管以及其他容量血管的病变,后一类包括心肌细胞间、细胞内和线粒体病变以及血管外膜的脂肪细胞和细胞间的肥大细胞病变。尽管如何在临床上识别这些病变仍有待深入研究,但对于有心绞痛症状或负荷试验阳性但冠脉造影显示为轻度狭窄的患者,应作为微血管病变的高危人群进行药物治疗。
    同时,PCI术中远端部位栓塞与临床事件的相关性也需要认真考虑。在PCI术中,支架释放导致冠脉分支血流减少,以及由粥样硬化斑块形成的远端血栓,均可导致心肌坏死。分支血管的堵塞常引起小范围的心肌坏死(临近于被放支架血管所支配的心肌),而脱落的动脉粥样硬化斑块则可导致血管远端心肌坏死。值得注意的是,PCI相关性心脏微血管病变(CMD)既有远端血栓形成的特点,同时又有功能的改变。Gregorini等在研究中发现,狭窄的冠脉在放入支架后,其所支配心肌的冠脉血流储备(CFR)会出现一过性降低;α2型肾上腺素能阻断剂育亨宾(Yohimbine)能使CFR恢复正常。最近一个综合性荟萃分析发现,约三分之一的患者伴随PCI相关微血管病变,Tn升高。随访18个月后,围手术期Tn增高使主要心血管事件的风险增加50%,死亡风险增加2倍,心肌梗塞的风险增加了3倍,再次PCI的风险增加了50%。因此,对于行PCI治疗患者更应在早期给予药物预防性干预微血管病变的发生,并在整个围手术期高度重视微血管功能障碍的救治。
    KATP通道是冠脉微血管病病变治疗的新靶点。既往研究提示,KATP通道分布广泛,但根据不同结构存在组织特异性。尼可地尔的主要作用靶点是微血管平滑肌细胞。当细胞膜KATP通道开放时,K+外流增加,细胞膜超极化,最终使细胞内Ca2+浓度降低,引起微血管平滑肌扩张。值得注意是,这一系列作用须通过调控T型钙通道才能能实现,而T型钙通道主要分布在冠状动脉微血管。尼可地尔的另一个作用靶点是心肌细胞线粒体,通过开放线粒体膜上的KATP通道介导诸如缺血预适应、减少心肌细胞凋亡等心脏保护作用。国外对尼可地尔扩张微小冠脉,有效保护心肌细胞的作用开展了一系列临床研究研究。2005年发表在《circulation》随机双盲研究纳入368例AMI患者,在再灌注前即刻静脉注射12mg尼可地尔,并进行平均2.4年的长期随访。结果显示尼可地尔改善TIMI血流3级及ST段回落,减少TIMI帧计数。同时,尼可地尔组死亡率及充血性心力衰竭发生率显著减少。2006年《Circ J》上的SMART研究证实2-4mg注射用尼可地尔的冠脉给药与静脉给药的联合治疗显著改善血流/无复流、胸痛、室性心律失常这一复合终点。进一步2009年《European Heart Journal》一篇大样本随机对照双盲临床研究(408例)再次证实PCI术前静脉给予尼可地尔可显著减少慢/无复流现象,改善心功能以及长期预后。2013年的一项随机对照研究发现,急诊PCI术后注射用尼可地尔同样发挥扩张冠脉微小血管,降低微血管阻力指数(IMR)的作用,并显著优于硝酸甘油,且与硝酸甘油无交叉耐药。2013年上述临床获益在一项纳入14项RCT研究的荟萃分析中再次得到证实。

    口服尼可地尔在我国已有了较长的应用历史,体现了良好的临床效果。但对于不稳定型心绞痛与急性冠脉综合征患者急性期的救治一直缺乏便利的手段。值得祝贺的是,2012年由北京四环科宝制药公司历经十年,并获得我国重大新药创制专项支撑注射用尼可地尔(瑞科喜®)终于研发上市,上海、天津、山东、河北、福建多地学者正在对适应人群应用国际最先进的治疗方案。
    综上所述,缺血性心脏病治疗已经进入“微时代”,重视尼可地尔等微血管病变治疗药物的应用,将为挽救心肌、挽救生命做出显著贡献!

   
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