张荣平

北京四环科宝制药公司

内科

积分30-38

不稳定型心绞痛首选用药

转摘:胡世红:尼可地尔在心血管疾病中的应用及其最优化——Horinaka S.综述(一)

摘要

尼可地尔,一种独特的、具有ATP敏感的钾(KATP)通道激动和类硝酸酯特性的双重药理机制的抗心绞痛药,给心脏病科医师提供一种有效治疗心绞痛患者的方法,并提供长期的心脏保护。本综述的目的是对尼可地尔的的治疗效果进行一次更新。该药可对抗急性或慢性缺血性心脏病、充血性心力衰竭和心律失常患者的心脏损害,特别强调其诱导缺血预适应(对短暂预缺血期引起的缺血再灌注损伤的强力保护作用)的效果。首先,对尼可地尔治疗的基本原理及其对血管床和心肌细胞的药理作用进行了综述。接着讨论了以缺血预适应为基础的机制,集中在涉及KATP通道的机制,如线粒体通透性转换孔、亚致死性活性氧生成和氧化氮(NO)产物。其次,概述了与缺血预适应相关的临床实践,和尼可地尔药理学预适应以及其它有利的改善预后的机制。通过这些机制尼可地尔在改善内皮功能、调节自主神经系统活性和稳定斑块方面发挥着作用。最后,讨论了尼可地尔的耐受性。

对心血管疾病,生活方式改善是很重要的,对慢性稳定型心绞痛的治疗有3种选择可用。首先是包括“ABCDE”在内的药物治疗。“A”是指阿司匹林和抗心绞痛;“B”是指β~阻滞剂和血压;“C”是指胆固醇和烟草;“D”是指饮食和糖尿病;“E”是教育和运动。第二是经皮冠脉介入治疗(PCI),第三是冠脉旁路手术。然而,在最近的研究中,对进行了最佳药物治疗的稳定性心绞痛患者,PCI并非总能改善长期预后。因此,药物治疗的重要性受到重新考虑。

正如ACC/AHA指南和ESC指南所指出的,稳定心绞痛的治疗有两个主要的目的。首先是减轻心绞痛的症状和缺血的发生,第二是通过改变疾病预防急性心肌梗死(MI)和死亡。硝酸酯类、β- 阻滞剂和钙通道拮抗剂被分类为抗心绞痛药,而抗血小板药、HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀)、ACEIARBβ- 阻滞剂被分类为改变疾病的药。尼可地尔有抗心绞痛和改变疾病两种作用。

尼可地尔,一种独特的、具有ATP敏感的钾(KATP)通道激动和类硝酸酯特性的双重药理机制的抗心绞痛药,给心脏病科医师提供一种有效治疗心绞痛患者的新方法,并提供长期的心脏保护。

药物特性

尼可地尔是一种尼克酰胺衍生物,能象硝酸酯类如硝酸甘油、二硝酸异山梨酯(ISDN)和单硝酸异山梨酯一样以相同的方式产生氧化氮(NO)。尼可地尔产品的概念是改善心肌缺血、对血流动力学的影响很小、硝酸酯耐受性发生率低、并能改善预后。它是临床上第一个可用的具有硝酸酯作用的KATP通道开放剂。尼可地尔的血流动力学作用在静脉注射后12分钟、或在单剂(2040mg)口服后3060分钟内达高峰,并持续达到12小时(4060 mg)。

1.1  治疗的基本原理和对血管平滑肌的药理作用

首先来考虑膜除极和复极期间的离子变化,细胞膜除极引起电压敏感的钙通道开放。然后细胞内Ca2+增多。接着,由于细胞膜复极钙激活的钾通道(K+)开放。然后,细胞内K+降低。引起VOC关闭。

尼可地尔开放血管平滑肌细胞的KATP通道,引起K+外流和细胞膜超极化,反过来又降低包括关闭电压敏感的钙通道在内的钙内流。它的KATP通道开放作用还抑制Ca2+从肌浆网膜释放。于是,细胞内游离Ca2+浓度降低(见图1),因此动脉血管扩张占优势。

.1.动脉平滑肌中ATP敏感的钾通道(KATP)可能的功能.

ATP:三磷酸腺苷;SR:肌浆网;VOC:电压敏感的钙通道。

     而尼可地尔的类硝酸酯作用,是通过产生游离NO基,直接激活鸟苷酸环化酶所致。活化的鸟苷酸环化酶增加环单磷酸鸟苷(cGMP)的形成,后者可激活cGMP依赖的蛋白激酶(PKG)。然后改变各种蛋白的磷酸化状态,激活K+通道并导致K+外流和细胞膜超极化。通过Rho激酶的抑制激活肌球蛋白轻链磷酸化,这就抑制电压敏感的钙通道和肌球蛋白轻链去磷酸化,反过来又关闭受体操控的钙通道,激活肌纤维膜钙泵并抑制肌纤维膜上的3磷酸肌醇受体。这最终导致血管阻力降低和小血管的扩张(见图2)。于是静脉扩张占优势。

.2.动脉平滑肌中氧化氮(NO)可能的功能。BK channel:大的钾通道;cGMP:环磷酸鸟苷;GTP:三磷酸鸟苷;IP3:三磷酸肌醇受体;MLC:肌球蛋白轻链;MLCP:肌球蛋白轻链磷酸化;PKGcGMP~依赖的蛋白激酶;ROC:受体操控钙通道;SR:肌浆网;VOC:电压敏感的钙通道。

这些动脉和静脉扩张,可分别降低后负荷和冠状动脉张力,降低前负荷和冠状静脉张力,因而降低心肌缺血。

在体外实验已经证实,尼可地尔有类硝酸酯和KATP激动特性两种作用。尼可地尔以剂量依赖方式松弛大鼠的离体冠状动脉。不仅用亚甲兰(一种cGMP形成抑制剂)而且用格列苯脲(一种KATP通道阻滞剂)均可使松弛曲线右移。这些发现表明尼可地尔可通过双重作用模式松弛大鼠动脉。

尼可地尔的类硝酸酯作用扩张大动脉,而其KATP-通道作用扩张小于10μm的阻力动脉。

冠脉内给予尼可地尔可引起剂量依赖性冠脉血流速度增快和冠脉血管阻力降低。在左冠用尼可地尔1.5mg、在右冠用1.0mg可诱导最大的血管扩张作用。在这项试验中,尼可地尔的剂量既不引起临床症状,系统血流动力学也很少有改变。这些发现提示人体冠脉内推注尼可地尔能安全、快速和可靠地引起最大程度的冠脉血流。

有研究用或不用格列苯脲(一种KATP通道拮抗剂)检查了尼可地尔对人体心外膜冠脉直径及其血流的影响。用尼可地尔(0.2 mg /kg)与用尼可地尔加格列苯脲,冠脉直径的增大率是相似的。虽然尼可地尔可增加冠脉血流,但加用格列苯脲可消除这种冠脉血流增多。所观察到的这种差别提示,尼可地尔诱导的大冠脉的扩张与其类硝酸酯作用有关,而尼可地尔引起的小冠脉的扩张与其KATP通道开放作用密切相关。此外,对尼可地尔的前一反应发生于低浓度,而后一反应发生于高浓度。

总之,尼可地尔通过类硝酸酯作用扩张大冠脉。不象硝酸酯,尼可地尔还通过其KATP通道开放作用扩张冠脉阻力血管,从而增加冠脉血流。

1.2  对电生理的药理作用和抗心律失常作用

作为KATP通道开放剂对心肌起作用,高浓度尼可地尔的突出作用是缩短动作电位和不应期,可产生致心律失常作用。然而,Hirose等已证实1030μmol/L的尼可地尔,(1)对透壁心肌呈剂量依赖性缩短动作电位,不增加动作电位时程的弥散或心外膜心肌失活;(2)削弱透壁传导的减慢;(3)抑制局部传导速度的弥散。他们得出结论:在整体缺血过程中,可能通过肌纤维膜上的KATP通道介导、主要增强心外膜的钝化,尼可地尔明显降低动脉灌注犬左心室刺激的室性心动过速的诱发率。已有报道对PCIMI患者,尼可地尔能削弱12导联心电图上的QT弥散度,后者表示复极时间的异质性,动作电位时程和激活时间的局部差异。在活体实验中,我们发现尼可地尔可预防急性MI清醒大鼠的致死性缺血性室性快速型心律失常,并可抑制急性MI患者PCI期间和PCI后的室性心律失常。Ueda等还报道,对成功进行了PCI的急性MI患者,静脉内应用尼可地尔能降低心室纤颤的发生和QT弥散度。应用多中心、随机化、双盲、安慰剂对照设计的CESAR(心绞痛和血管重建欧洲临床研究)2试验也显示,对不稳定性心绞痛患者,在积极抗心绞痛治疗的基础上,加用尼可地尔口服20 mgBid,与安慰剂比较,可降低非持续性室性快速型心律失常。这些发现提示,对由自律性和折返引起的心律失常患者,特别是存在心肌缺血时,尼可地尔具有抗心律失常特性。

点击

9930

转发

0

回复

0

关注

0

发表评论

  
张荣平

北京四环科宝制药公司内科

积分200200

邀请同行